肝纤维化是慢性肝病向肝硬化与肝癌发展的必经之路与关键转折点，一旦进入此阶段，疾病将加速迈向不可逆的终末阶段，严重威胁患者生命。在疾病状态下，肝脏的自我修复机制失衡，活化的肝星状细胞（HSC）持续转化为肌成纤维细胞，导致细胞外基质过度沉积，从而驱动纤维化发展。这一过程在代谢相关脂肪性肝炎（MASH）中尤为普遍。当前，MASH治疗药物（如Resmetirom、Semaglutide等）主要着眼于改善代谢与炎症，在直接逆转纤维化方面作用有限。因此，寻找能够直接干预纤维化进展、且可成药的核心治疗靶点，是领域内亟待突破的关键瓶颈。

为实现这一治疗目标，寻找可干预的分子靶点成为研究的关键。3月6日，四川大学华西基础医学与法医学院丁楅森团队联合曹中炜研究员，中国医学科学院北京协和医学院王辰院士和北京泰德制药公司等在Cell发表题为Selective targeting of endothelial and perivascular angiocrine ROCK2 treats liver fibrosis的研究论文。本研究构建了肝纤维化first-in-class新药研发的完整闭环：从发现血管微环境核心靶点ROCK2，到阐明其通过“血管旁分泌”信号驱动疾病的机制，进而以此为基础研发首创新药TDI01，并最终完成临床验证，为靶向血管的抗纤维化新药研发提供了从理论到临床的坚实基础。

图1 研究路线图

图2 ROCK2在肝血管内皮细胞和血管周肝星状细胞上调

图3 Firs-in-class ROCK2选择性抑制剂在大动物模型中逆转肝纤维化

从Angiocrine机制-药靶-临床验证，靶向血管ROCK2为抗纤维化药物研发提供了一个全链条研究范式。相较于传统抗纤维化策略多抑制胶原合成或促进基质降解，ROCK2选择性抑制剂为肝纤维化治疗领域开辟了新的方向。选择性抑制血管ROCK2从上游阻断纤维化信号通路的传导，修复功能失调的血管微环境Angiocrine功能，阻断驱动纤维化的核心旁分泌信号，从而抑制纤维化的自我维持循环。从Angiocrine机制到临床验证，这项工作不仅证实了靶向血管微环境策略的可行性，更完成了从靶点发现到人体临床试验的first-in-class新药闭环研究。

原文链接：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00166-2